自闭症基因研究的十年
十年前，麦克•威格勒首次提出自闭症基因致病理论，这无疑启动了该领域的研究革新。
2007年4月，威格勒和他同事乔纳森•塞拜特发现了自闭症患者的新生突变远高于其他正常人，新生突变不是从父母那里遗传得到的，而是自发产生的。他们注意到这种远高于正常人的突变主要是 “拷贝数变异” ，也就是DNA复制过程中缺失或重复增加了某些片断。威格勒之前的研究发现， “拷贝数变异” 在癌症病例中很常见。但是当他发现这种 “拷贝数变异” 竟然在自闭症患者中也很常见时，自闭症专家们感到非常意外。威格勒说： “在转移和复制过程中，基因受其他因素影响而被删除，该空缺很快被新的基因片断所填充。”
这一发现很快引发了进一步的研究。针对新生突变，包括威格勒的研究小组在内，有三个团队开始着力研究基因对自闭症疾病的贡献。他们的方法很高效：他们并没有研究整个基因组，而是寻求那用于编译蛋白质的2%染色体，我们称之为外显子组。他们特别选定单一型的家庭来研究，也就是父母双方以及其兄弟姐妹正常，但唯有一个孩子患自闭症。这样就可以对照家庭成员的外显子组，从而发现自闭症孩子的基因突变。该方法成果颇丰：根据600多组家庭的数据，研究小组成功预测了几百组自闭症致病基因，并确定了最后可能的六个致病基因。其中CHD8、DYRK1A、SCN2A基因很快成为了自闭症领域的研究热点。
2014年，研究又获取了更大量的可能的致病基因。在两项大型的研究中，研究人员对20000多人的数据进行了分析，发现了50个高度可能的自闭症基因。威格勒的团队在研究单一形型自闭症家庭时发现了27个基因中出现了罕见新生突变。在第二项研究中，研究人员既筛选了新生突变，也筛选了遗传型突变，最后发现了33条基因可能会致自闭症。其中有10个可能的致病基因在这两个研究中同时存在。
两年前，自闭症可能致病基因的数量又迎来了猛增。统计技术有效地对比基因遗传和基因突变数据，连同自闭症基因项目中得到的CNV数据，研究人员准确地指出了65个基因以及6个“拷贝数变异”是自闭症的关键致病因素。他们还基本可以确定其中的28个基因是可能的致病基因。
“在过去相当长的时间里，我们认为如果发现这些自闭症致病基因，那么就可以取得实质性的进展。” 加利福尼亚大学精神病学副教授斯蒂芬 • 桑德斯说，“突然，我们已经拿到了这65个甚至更多的自闭症可能致病基因清单，这将是我们进一步研究的基础，非常难得。”
这些研究发现无疑证明了自闭症是一种根植于生物学的疾病。桑德斯说：“越来越多证据表明，自闭症绝不是被误认为的精神障碍，我相信全精神病学界都认可这一点。自闭症是基因缺陷引起的，这在生物学上可以理解，并且可以发现突变位置。”
然而，这仅仅是一个开始。科学家们进入了自闭症基因研究的新篇章，他们建立了现有知识的框架，使用更好的测序和统计工具、产生更多数据并建立更有效的模型。例如，他们寻找常见遗传变体，也就是存在于大于1%的人中并且突变时可能会导致自闭症。并且他们开始研究外显子组以外的98%的基因组区域，这些区域在最开始因为我们知之甚少是而被忽略的。
加利福尼亚大学人类基因学的教授丹尼尔 • 格斯温德说：“大部分的遗传研究进展都属于大效应新生变异，但这仅仅是遗传型奥秘中的一小部分。 这些进展很重要，但是目前并无法回答一些问题：
为什么自闭症家庭会有群发性？
为什么自闭症患者的其他近亲通常也会出现自闭症的某些特征？
基因研究的中心问题
那目前到底多少自闭症的遗传结构被解释了呢？据估算，罕见突变（包括可遗传突变和新生突变）大约能解释10-30%的病例。在最近大量新发现之前，仅有2-3%的自闭症患者能被已知基因突变解释：这些突变往往属于单一基因突变造成的罕见遗传疾病综合症，比如，脆性X染色体综合症以及结节性硬化症。这些综合症通常会带有自闭症的核心症状，伴有他们自身的特点以及智力障碍。
哈弗大学医学院学副教授马克•戴利说：“在过去的两代人中，至少75%的自闭症患者伴有严重的智力障碍及其他的精神发育异常，而且诊断也并不充分。”
但是最近十年，谱系量表原则导致自闭症诊断病例特别是症状不太严重的新病例大量涌现，这也造成了新的挑战。自闭症遗传研究引导我们全力关注罕见变异，特别是那些自发产生的新生突变，认为他们才是高风险因素。但是与此同时，目前新发现的大多数病例并未发现这些高风险因素。
相反，目前发现的病例基本都伴随着常见变异，而这种变异的致病效应通常并不大，但是总体会增加自闭症风险。研究人员尝试通过全基因组关联分析方法（GWAS）来识别自闭症基因，也就是对照自闭症患者和正常对照组的单核苷酸多态性来寻找基因组中更多与自闭症有关的区域。
某一个常见变异通常致病效应并不大，因此也比较难以发现，但是多项研究表明他们的确会大幅增加自闭症的风险。例如，2014年的一项研究使用统计工具，通过评估正常人群和自闭人群的常见变异来研究自闭症遗传特性。研究人员分析了瑞典国家卫生中心提供的3000多人的数据，评估表明常见变异对普通人群造成49%的自闭症风险；而罕见突变则能够解释6%的风险。有科学家对此结果存疑，但是无可争议的是常见变异、罕见变异（遗传而得的以及自发产生的）均可能是自闭症的致病机制。
威格勒提到，他对使用全基因组关联分析方法GWAS进行自闭症研究持怀疑态度，因为该方法关注常见变异。大多数造成痛苦并且需要昂贵治疗的遗传疾病，通常都是由个体中的罕见基因变异引起的，并不会在大多数患者中常见。
与重度自闭症相比较而言，常见基因变异更倾向于导致自闭症谱系症状。桑德斯说，新生突变更可能会导致智商低下和更多的认知问题。
研究人员正在致力于把现有这些碎片整合到一起：发现并且诊断罕见基因突变与严重疾病的关联是非常重要的，另外我们还需要弄清楚自闭症特征与正常人群中的精神疾病之间的联系。戴利说：“这个两个目标都很重要，并且不相冲突。” 事实上，五月份发表的一篇研究文章表明，罕见变异与常见变异会协同增加个体的患病风险。
如果考虑所有相关的基因数量，自闭症基因研究前景会变得异常复杂，据研究人员估算，多达一千个基因数量。另外很多置信度较高的自闭症基因也与其他疾病相关联，比如智力障碍、癫痫和精神分裂症和先天性心脏病。
桑德斯说：“这种‘多对一’和‘一对多’的关系并不意外。” 也许并不存在特定唯一的自闭症基因。“反过来说，我们还没有找到单纯导致智力障碍或者精神分裂症的基因。从根本上来讲，这些遗传疾病都是相关联的。如果说, 我们能否找到更可能导致自闭症而不是其他疾病的基因？我想答案是肯定的。” 这些更可能导致自闭症的基因会给我们提供重要的致病机理线索。桑德斯说：“现在你去医院，你有10%的机会得到基因学上的诊断。”
更多的意想不到的发现
目前我们发现的自闭症基因暗示着多条自闭症的潜在致病机制，其中大多数承担着下面三类功能：维持突触的功能或者神经元的连接；控制基因表达；以及染色质修饰，即组蛋白——一类结合在染色体上的蛋白质结构。染色质决定了哪些DNA片断可读从而影响基因的表达。
拥有典型的神经元连接的大脑会产生合乎逻辑的想法。桑德斯说：“我们对突触的研究兴趣很浓。” 基因研究中我们发现了控制基因表达的机制。CHD8和SCN2A是我们发现的两个高置信度基因，这给我们带来了惊喜: CHD8编译了染色质调节机制，从而控制其他上千个基因的表达水平；SCN2A编译了钠通道机制，主要与小儿癫痫相关联。
使用基因表达图谱工具，例如BrainSpan Atlas，研究人员可以追踪到自闭症基因在何时何处对大脑发生作用。他们发现很多基因，包括CHD8和SCN2A在内，是在妊娠中后期在脑部皮质上呈现的—这恰巧是神经发育的高峰期。
Geschwind说：“虽然目前我们并未真正搞明白，但是这些基因似乎在妊娠中期破坏了胎儿的脑部发育。这时期他们干扰了皮质层的发育机制，包括打乱转录过程中的细胞类型以及部位。如果皮质层不能正确地发育，这就导致神经元沟通的持续性障碍。在接下来的几年里，研究人员有望对神经元和回路有更准确的理解。”
动物和细胞模型的研究也发现了类似的基因问题以及新的神经元和神经元联结的结构问题。在细胞和动物自闭症症候群模型中，科学家可以通过药物来至少可以修正部分问题。这就预示着自闭症的某些特征可能最终会被证实是可医治的，甚至自闭症成年人也可以。
马修•斯的特说：“相信自闭症是可以治疗和重塑，而不是从出生就无法改变，这一点非常重要。” 马修•斯的特是加州大学的精神病学专家，领导了许多重大的自闭症基因研究课题。
同时，基因研究给病人带来了很多便利。“如果现在你去医院，有10%的机会获得基因诊断，我期望能在此基础上能为另外的5-10%给出基因诊断。” 桑德斯说，“我们并不能立即为病人提供治疗方案，但是我们至少可以把具有相同突变的人联系起来。” 这样我们就得到一个群体的信息，研究人员将来可以有更好的方案，并且更好的帮助他们。
倡导团体可以说服研究人员和资助机构作更多这方面的研究，并且帮助寻找临床实验的研究对象。通过基因测序我们可以对人群分类，这将大大增加研究成功的机率。纽约西维尔自闭症研究治疗中心负责人Joseph Buxbaum说，这将会非常的有效。
基因检测还可以帮助有家庭计划和治疗方案需求的家庭来做决定。例如，对第17条染色体上的某个片段缺失（被称为17q12）导致的自闭症和精神分裂症患者来说，服用情绪稳定剂或精神安定是有很大危险的，因为此片段的缺失也导致肾衰竭和Ⅱ型糖尿病，而上述药物会加重相关症状。另外，特定的变异会增加某些癌症的风险。Geschwind 说：“在这些情况下，知晓这些变异会非常有帮助，不仅限于自闭症的治疗，还对病人有其他方面的帮助。”
寻找更多的可能的基因
关于如何更好的开展基因研究的辩论比比皆是，但是大多数研究人员达成共识的是继续识别与自闭症有关的变异。桑德斯说：“做更多的外显子组测序会带来很大的好处，我们可以识别更多的基因变异，这将有望帮助病人，而且会让我们更了解自闭症本身。”
然而大部分预示着一个人可能会患自闭症的变异，可能并不发生在基因内，而是存在于非编码区。威格勒说：“如果过半的变异在编码区以外，我们需要知道如何解读他们。正因为如此，我们需要研究编码区。另外，我们还需要研究这处理过程中的大量生物学信息。”
非解码区是“基因组的黑箱“，它占了整个基因组的98%。因为进行完整基因组测序工作非常耗时耗力，大多数的研究人员关注在外显子组的研究，直到最近，这一状况有所改观。目前多个研究团队对自闭症患者进行全基因组测序，期望能在非解码区域识别出高风险的变异。桑德斯说：“全基因组测序无疑会替代外显子组测序。目前唯一的问题是，不确定何时能承受相关的费用，现在？两年内还是五年？目前，还是很难回答。”
2017年3月，加拿大研究人员报道了目前最大的一套自闭症患者的全基因组数据。他们对多达5000以上的人进行全基因组测序，其中一半为自闭症患者。研究人员发现了61个基因突变，其中18个突变在以往的研究中并未能明确与自闭症相关联。同时还发现很多的自闭症拷贝数变异存在于非编码区域。
也有研究团队使用其它工具来解释自闭症的内在生物机制，比如基因共表达图谱和蛋白质相互作用网络。随着更多的自闭症突变被发现，这些工具也越来越有效。Geschwind 说：“我们面临的问题是如何把现有发现的基因数据互相联系起来，这些网络型的工具就可能起到关键作用。”
大多数的自闭症基因研究人员侧重于分子和细胞层面的影响分析。但是这里有个重要的缺失，就是从基因到行为的关联分析。State说：“最终，基因遗传学的价值就体现在加深神经环路功能和解剖学的理解。”
干细胞和脑细胞新技术的出现，为研究基因变异对人类神经原的影响提供了机会。由于对老鼠的行为研究受到限制，研究人员把研究对象转向猴子，猴子可以学习更复杂的社交互动。威格勒说：“未来我们需要关注灵长类动物中会不会发现这些已知的精准人类基因突变。”
最近，威格勒提出更大胆的想法：风险修正因子。高可信度的自闭症罕见突变通常也会在普通人群中发现，尤其是女性。研究人员发现这些突变会扩大或者减弱其它基因的效应，从而导致了自闭症，所以存在两类基因相互抵消的可能性。但是很少团队发现过这种类似的组合。威格勒说：“人们谈起自闭症就像是添加剂失调，但是却没有人真的关心添加剂本身。”
基于这一想法，可以试着做这个试验：选择一对相互独立但具相互破坏效应的突变，然后把他们植入老鼠或者猴子；我们假定，这一对基因会造成比只有任何一个基因变异更糟糕的症状。威格勒说：“如果最终的结果却是正向修正呢？那就证明风险修正因子的存在。目前还没有作过这方面的研究。” 这种本质的发现预示着一股全新的进步浪潮。这也就解释了为什么目前发现的突变的致病性千差万别，只是有时会造成自闭症，这种现象我们称之为“外显率”。同时这也有助于研究人员开发疗法。威格勒说：“如果有一天，我们在自闭症患者中发现一对基因突变拥有自我修正的效应，我会为之欢呼的！”
原文发表于2017年6月27日，原网址：
https://spectrumnews.org/features/deep-dive/0-60-10-years/
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